《皮肤黑色素瘤手册：诊疗指南》内容简明扼要，从流行病学、发病机制、临床表现、诊断和分期以及转移性疾病的等方面介绍治疗方法。本手册图文并茂，对皮肤黑色素瘤的快速诊断和分期指导，以及最先进的治疗方法的总结，为从业医生提供了提供了一个简洁的指南。

　　《皮肤恶性黑色素瘤手册：诊疗指南》基本反映了目前国际上对恶性黑色素瘤诊断和治疗的最新共识，可为国内恶性黑色素瘤临床规范诊治提供重要的参考和依据。
　　根据最新的临床试验，对皮肤黑素瘤给出治疗建议。
　　图文并茂，帮助读者把握肿瘤的生长和患者的预后。
　　强调了知识的交互性，可以作为骨软科、皮肤科、肿瘤科医生及医学生的基础读物。

　　近几十年来，全球恶性黑色素瘤的发病率呈明显增高趋势。恶性黑色素瘤极易发生扩散和转移，先前晚期恶性黑色素瘤缺乏治疗手段，预后极差。近期研究发现，遗传和免疫因素与恶性黑色素瘤的发生和发展密切相关，这项研究为恶性黑色素瘤的诊断和治疗的进步奠定了基础，使疗效不断提高，预后明显改善。
　　由天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科和生物治疗科的临床医师翻译了2013年德国埃森大学医院皮肤科主任Dirk Schadendorf 主编的《皮肤恶性黑色素瘤手册：诊疗指南》一书。该指南基本反映了目前国际上对恶性黑色素瘤诊断和治疗的最新共识，可为国内恶性黑色素瘤临床规范诊治提供重要的参考和依据。 鉴于时间仓促和水平有限，翻译的内容和文字难免有误，恳望读者不吝赐教。
　　杨蕴 任秀宝

　　德克·斯卡登道夫 ，德国埃森大学医院皮肤科主任，主治医师。科琳娜·科赫 ，是居民在皮肤科的德，德国埃森大学医院皮肤科主治医师。伊丽莎白·利文斯通，博士，德国埃森大学医院主治医师。
　　任秀宝，天津市肿瘤医院，主任医师，博士生导师。杨蕴，天津市肿瘤医院主任医师，。主攻“软组织肉瘤、皮肤肿瘤(特别是恶性黑色素瘤)、骨转移癌等的综合治疗”。

第一章　皮肤恶性黑色素瘤简介

流行病学：发病率和死亡率

发病机制

预防和筛查

第二章　皮肤恶性黑色素瘤的临床特征及分期

黑色素瘤分型

AJCC临床分期

预后因素及疾病进程

第三章　皮肤恶性黑色素瘤的诊断、分期和随访

初始诊断

前哨淋巴结活检

诊断性检查

随访

第四章　原发病变及局部区域病变的治疗

原发肿瘤的局部治疗

原发肿瘤切除术后的辅助治疗

局部区域转移性恶性黑色素瘤的治疗

第五章　转移性和不可切除转移性病变的治疗

转移病灶的外科治疗

远处转移病灶的放疗

特别区域的转移瘤治疗

系统治疗

第六章　新兴药物与联合治疗

MEK抑制剂

BRAF与MEK抑制剂联合用药

伊匹单抗与威罗非尼联合用药

PD-1和PD-L1抗体

其他临床试验

对南亚和非洲撒哈拉以南地区这类全球大部分贫穷人口聚居地区的比较研究128

本研究设想的情景130

第3部分 综合问题研究143

第4章 逆转水的流向：农业水管理的脱贫途径145

概览145

理解由水造成的贫困147

挑战和压力163

前面的路179

第5章 政策和制度改革：无限可能的艺术187

概览187

对改革本身进行改革189

评估制度和政策挑战192

对以往经验的批判性回顾和综述：我们要吸取什么教训？200

前面的路210

降低不确定性：进行研究以支撑改革过程216

第6章 农业、水资源和生态系统：避免付出过重的代价225

概览225

水和农业——对生态系统管理的挑战227

后果和生态系统的影响233

社会的响应和机遇246

结论258

第7章 提高农业水分生产力的途径269

概览269

什么是水分生产力？为什么水分生产力如此重要？271

水分生产力框架272

作物水分生产力的基本知识273

提高水分生产力的途径280

通过水分生产力脱贫的途径293

创造实现水分生产力提高的条件294

投资的优先领域295

第4部分 专题研究301

第8章 管理雨养农业用水303

概览303

雨养农业需要的主要水投资305

投资于雨养农业以改善生计并提高环境的可持续性318

新的投资机遇和政策选择329

第9章 重新认识灌溉339

概览339

灌溉：20世纪农业革命的关键因素341

灌溉投资的新时代347

公共灌溉系统的整体效能357

政府的角色变化363

支撑农村的增长并减少贫困364

管理灌溉对人类健康和自然环境的影响366

改造灌溉系统以适应部门间的竞争369

附录：灌溉系统的类型372

第10章 地下水：从全球尺度评价其利用规模和意义379

概览379

地下水灌溉的全球趋势381

驱动力384

社会经济影响390

可持续的地下水管理的前景395

第11章 农业利用劣质水：机遇和挑战407

概览407

现状和展望409

劣质水应用的影响414

劣质水利用的应对方案和管理策略418

与劣质水相关的政策和制度428

第12章 内陆渔业和水产养殖437

概览437

内陆渔业和水产养殖对经济和社会发展的贡献438

水产养殖444

保持水的流动449

把机遇变为现实454

第13章 促进人类发展的水资源和畜牧业461

概览461

水、畜牧业和人类发展463

穷人蓄养的牲畜在哪里？465

对畜牧产品的需求470

畜牧业水分生产力——对动物和水资源之间的交互关系进行综合管理470

牲畜水分生产力及动物肉和奶中虚拟水含量的估算482

牲畜水分生产力和性别484

应用牲畜水分生产力的原则485

第14章 水稻：养活数十亿人口的作物491

概览491

现状和趋势493

挑战506

响应措施508

第15章 保育土地资源——保护水资源523

概览523

土地退化的关键因素525

土地退化的驱动力532

贫困和生计537

响应策略540

结论550

第16章 河流流域开发和管理555

概览555

河流流域简介557

水资源面临的巨大压力559

缓解压力：流域治理的响应战略582

结论587

协调主编、主编及审稿编辑593

作者与评审人和交叉学科评审人所属机构的隶属关系609

索引613

译后记617

　　第一章　皮肤恶性黑色素瘤简介
　　恶性黑色素瘤在全世界范围内发病率日益增高，易于远处转移和扩散，是目前恶性程度最高的皮肤肿瘤。由于晚期恶性黑色素瘤的治疗手段有限，预后极差。当前恶性黑色素瘤的病因尚不完全清楚，但发现了一些与恶性黑色素瘤的发生有关的危险因素［1-3］。过去，晚期恶性黑色素瘤的治疗方法非常有限，而且有效率较低。近年来，恶性黑色素瘤相关的研究进展迅速，已经发现遗传和免疫因素与恶性黑色素瘤的发生、发展密切相关，这为恶性黑色素瘤的靶向和免疫治疗奠定了基础。
　　恶性黑色素瘤和黑色素瘤是同义词，文中采用后者。
　　流行病学：发病率和死亡率
　　过去数十年，黑色素瘤在全球白人中（尤其是年轻人和女性）的发病率明显升高，已经成为白人增长最快的恶性肿瘤之一［1,4,5］。对比其他常见的恶性肿瘤，黑色素瘤的发病率和死亡率见图1.1［6］。
　　全球每年有约132000例黑色素瘤病例，其中澳大利亚和新西兰最为多见。2013年，预计有76690名新发病例和9480名死亡病例。此外，2013年大概有61300名患者初诊为原位黑色素瘤。
　　在西欧和北美，多数黑色素瘤患者在早期（T1）被确诊，这些患者中女性的5年生存率超过90%，男性为87%［9］。然而，老年患者以及晚期患者的预后不佳［10］。一旦黑色素瘤播散和远处转移，总生存率极差。非转移患者的5年生存率为98%，而转移患者仅为15%［4］。
　　发病机制
　　黑色素瘤是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，黑色素细胞位于皮肤表皮中，负责生产黑色素（图1.2）。根据特征分两类：红黄黑色素主要在浅肤色的人种（灰、蓝或者绿色眼睛；金色或者红色的头发；雀斑人群）中占优势，深色黑色素出现在深肤色的人种中（棕色的眼睛；深色的头发）［11，12］。
　　黑色素瘤可以来源于先前存在的痣，如先天性或后天性的痣，或者非典型的痣，但是一半以上的黑色素瘤来源于新生的痣［9，13］。已经发现了一些与黑色素瘤的发生相关的危险因素，将在以下部分讨论。过去10年，已经发现多种免疫过程和基因变化与黑色素瘤的发病相关，本章节也将涉及。
　　风险因素
　　环境危险因素
　　1991年，阳光、紫外线和皮肤三者中已确认紫外线（UV）是黑色素瘤发病的主要风险因素之一［14］。后来的研究进一步证实紫外线（UV）照射是主要的环境因素，尤其在那些间断暴露于紫外线下的人们［2］。
　　晒伤史也是一个重要的危险因素。相对于成年人，儿童晒伤导致患病的风险稍高［2,7］。晒伤和黑色素瘤之间的关系在高原地区尤其明显，在低海拔地区也有一定的相关性［2］。
　　紫外线照射致细胞和DNA损伤的主要危害在于增加了突变风险［15,16］。有皮肤光化学损伤的人群，如日光性色斑、弹性组织增生症、日光性角化症和非黑色素皮肤肿瘤[如鳞状细胞癌和（或）基底细胞癌]，更易患黑色素瘤［3］。
　　获得性和遗传性危险因素
　　先天性或获得性普通和非典型痣的数量是黑色素瘤发病的重要的独立危险因素［1,17］。非典型痣主要指那些临床疑似发育不良的痣［1］。已经证实那些至少有5个非典型痣的人群，黑色素瘤的发病率是无非典型痣人群的6倍［1］。多痣有发生黑色素瘤的遗传性倾向。紫外线照射的增加不仅能引起多发痣，还易增加向黑色素瘤转化的风险［1,17］。
　　Fitzpatrick标准分级是根据皮肤和眼睛的颜色、患者对阳光照射的反应，将皮肤分类（表1.1）［18,19］。相较于深肤色人群，光敏感在浅肤色人群和雀斑人群中更加常见，且已经发现光敏感与黑色素瘤相关［3］。需要注意的是，先天性紫外线敏感不仅与黑色素瘤的发生有关，也与其他皮肤肿瘤有关，如白人的皮肤鳞状细胞癌和（或）基底细胞癌［3,7］。
　　个人既往黑色素瘤病史和家族黑色素瘤病史（一名或多名一级亲属有黑色素瘤病史）是黑色素瘤发病的高危因素［3，5，20］。黑色素瘤家族史更多的信息可以在Melanoma Genetics Consortium中查阅［21］。
　　表1.1　依据表型和日晒反应分类的Fitzpatrick皮肤类型
　　Fitzpatrick皮肤分类 表　型 日晒反应
　　Ⅰ 白或浅肤色；雀斑；红色或浅色头发；蓝色眼睛 经常晒伤，晒不黑
　　Ⅱ 白肤色，金黄色或者浅色头发；蓝色、淡褐色或绿色眼睛 经常晒伤，不易晒黑
　　Ⅲ 白色或者淡褐色皮肤；浅色头发或眼睛 经常晒伤，不易晒黑
　　Ⅳ 褐色皮肤（典型地中海高加索人皮肤） 不易晒伤，易晒黑
　　Ⅴ 深褐色皮肤（中东皮肤类型） 很少晒伤，易晒黑
　　Ⅵ 黑色皮肤 从不晒伤，极易晒黑
　　来源于Freedberg等［18］和 the international classification of diseases for oncology［19］。
　　要点
　　黑色素瘤风险如下：
　　● 日晒、紫外线照射
　　● 痣的数量
　　● 皮肤表型（浅肤色、雀斑）和对阳光的敏感
　　● 黑色素瘤病史
　　● 黑色素瘤家族史
　　免疫因素
　　免疫系统分两个部分，体液免疫和细胞免疫，是人体最重要的抗肿瘤免疫［22］，其中重要的机制之一是CD8+细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤细胞杀伤作用。然而肿瘤细胞能够调节免疫和相互作用，从而获益和存活［22］。肿瘤逃逸的机制有：抗原递呈的下调或缺失、肿瘤微环境的免疫障碍、T细胞的负调节途径及T细胞功能障碍［23，24］。
　　例如，T淋巴细胞上的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）与抗原递呈细胞上的配体(B7-1和B7-2)相互作用是一个重要的抑制信号（图1.3）［25，26］。CTLA-4在初始T细胞上低表达，而在活化的T细胞上快速诱导，通过自我反馈下调T细胞活化，阻止自身免疫，建立自身免疫耐受。但是，黑色素瘤通过这种机制能够抑制正常T淋巴细胞的功能，降低抗肿瘤效应。
　　随着对黑色素瘤免疫认识的深入，已经出现通过调节免疫应答来提高机体的抗肿瘤能力的多种方法（如干扰素/疫苗）。近年来，伊匹单抗等选择性CTLA-4抗体已经有效地用于治疗黑色素瘤（详见第五章）。
　　黑色素瘤发展相关的信号异常
　　目前已经深入到研究黑色素瘤发病的分子机制。已经发现多个先天性或获得性遗传改变可能是黑色素瘤发展的潜在促进因素，如可能通过某些癌基因活化或抑癌基因失活。
　　BRAF-MEK-ERK传导通路的上调是一个重要的发现。该级联通路能够将黑色素细胞表面的受体信号传递给细胞核中的DNA。这一通路调节了细胞的生长、生存和迁徙等［11］。BRAF、NRAS和c-KIT等基因突变导致了这一通路的活化和肿瘤的发生（图1.4）［27，28］。
　　将近一半的黑色素瘤患者存在BRAF基因突变，常发生单个氨基酸突变(BRAFV600E)［18］。BRAF突变后，细胞收到持续的生长信号，导致克隆生长和肿瘤进展［11，27］。NRAS和c-KIT突变主要见于肢端和黏膜黑色素瘤（占所有黑色素瘤的10%～15%）［29］。
　　致癌激酶突变的发现提供了新的靶向治疗方法，如与酪氨酸激酶选择性结合能够抑制信号的传导，如威罗非尼（Venwrafenib）和达拉非尼（Dabrafenib）等选择性BRAF抑制剂，以及曲美替尼（Tmmetinib）等MEK抑制剂。威罗非尼（2011年）、达拉非尼（2013年）和曲美替尼（2013年5月）已被美国药品食品监督管理局批准用于治疗晚期黑色素瘤（见第五章和第六章）。
　　另外，对黑色素瘤易感家族的研究也被用来阐述与发病机制有关的潜在信号通路［11，15］。研究表明，普遍存在多个基因突变，最常见的基因有与细胞周期抑制和黑色素细胞衰老相关的CDKN2A和CDK4。这些基因体细胞突变后基因失活，导致黑色素瘤进展［11］。
　　普通患者低频出现的突变主要位于皮肤和毛发颜色的基因或其附近，如MC1R、ASIP、TYR和TYRP1。这些突变与外界因素相互作用（如日晒），有可能影响黑色素瘤的发生［11］。
　　需要注意的是，黑色素瘤的病因学相当复杂，目前尚不完全清楚。它不仅涉及单基因突变，还涉及整个先天性和获得性遗传因素，以及紫外线照射和其他环境因素的诱变［11,30］。
　　要点
　　紫外线照射和DNA损伤是黑色素瘤主要的发病因素。不过，黑色素瘤的病因学相当复杂，目前并不完全清楚。部分患者已经发现了确定的驱动基因突变。
　　预防和筛查
　　预防(一级预防）
　　阳光暴露是黑色素瘤的一个主要致病因素。因此，教育大众避免日晒（尤其是对于儿童）非常重要。在澳大利亚，如在操场穿防晒衣、减少晒伤等行为已经开始出现，但在另外一些国家这些运动进行得并不成功，日光暴露等仍然非常常见［7］。尽管目前缺少证据支持一级预防能够延长黑色素瘤患者的生存，但是从长远来看有可能减少患者的死亡［7］。
　　防晒霜能否防止皮肤黑色素瘤尚不清楚。但是，已经发现防晒霜能够降低鳞状细胞癌的风险，所以建议使用防晒霜。需要告知人们使用防晒霜并不能增加日晒时间，明智的阳光保护是强制性的(如避免日晒，尤其是在上午11时到下午3时)［31］。除了防晒霜，其他阳光保护服饰（如帽子、太阳镜）也受到推荐，这些同样可以减少皮肤紫外线照射的暴露剂量［11,30］。
　　筛查(二级预防）
　　筛查可能导致黑色素瘤发病率的升高，但最终能够减少肿瘤的负担并减少死亡，如全球最大（在德国）的筛查结果显示的那样（德国北部的皮肤癌筛查支持筛查的有效性）[32]。原因在于黑色素瘤早期被诊断，原位或表浅的黑色素瘤切除后可以短期内减少黑色素瘤的死亡率［7，31］。尽管筛查计划在全球尚未广泛开展，但目前仍然是通过预防和筛查来减少因黑色素瘤死亡的危险［7，10］。
　　要点
　　检查和预防能够减少皮肤癌的发病和死亡率。
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