苏珊·乐芙乳房健康全书 _（美）苏珊·乐芙（美）伊丽莎白·乐芙_9787523228500

本书是一部科普乳房健康、聚焦乳腺癌诊疗的指引性著作。乐芙博士以温暖翔实的笔触，带领读者从乳房的生理结构谈起，认识乳房良恶性疾病，揭示癌细胞的产生，解读疾病高危因素、预防、筛查和诊断、新老治疗方案的选择和应用时机。书中还直面乳腺癌患者的恐惧，探讨了很多医生避而不谈的敏感话题，包括治疗的长期副作用、乳腺癌与其他癌症的关系、姑息治疗与晚期复发问题等。第七版进行了彻底的更新，纳入FDA新药、国际研究新进展、预防癌症新方向、免疫遗传学新突破等前沿内容，无论是对患者、家属、专业人士，还是对想防患于未然的人们，本书都是一份强有力的指引。

辅助激素治疗

通常认为，激素治疗比化疗的副作用更少。但事情没有那么简单。我们可以将化疗比作短跑静脉注射几个月的药物，而激素治疗更像马拉松，通常需要服药10年。两者的副作用都很明显。在绝经前患者中，有一种选择是使用他莫昔芬，它能在肿瘤中阻止雌激素结合其受体，但在其他器官中可能表现出类雌激素作用。而绝经后患者的循环雌激素变少，因此使用芳香化酶抑制剂效果更好。从使用方式来看，常见的激素治疗方法是乳腺癌治疗中最简单的：不需要去任何地方，也不需要任何特别的治疗只要按时口服药物。

如果我们接受了辅助激素治疗，可能的副作用包括潮热、肌肉酸痛、恶心（偶有呕吐）、视力障碍、抑郁、阴道分泌物异常、关节僵硬、静脉炎（血栓）以及肺栓塞。除潮热和肌肉酸痛外，很多医生对其他副作用并不了解。我经常遇到有这些症状的患者向我咨询，她们的症状是否有可能是激素治疗的药物引起的。当我给出肯定的回答时，她们就会长舒一口气：谢天谢地！我还以为自己疯了，因为我的医生说这些药没有副作用。

他莫昔芬

在绝经前和绝经后患者中，最常见的副作用是潮热，服用他莫昔芬的患者大约有一半会出现这种症状。和其他原因引起的潮热类似，程度从轻微到严重不等。虽然症状最终会消失，但最终可能意味着几年之后。像文拉法辛（venlafaxine，商品名：怡诺思）或加巴喷丁（gabapentin，商品名：纽诺汀）这样的药物可以减少潮热的频率和强度。21在第十八章，我还会介绍潮热的其他治疗方法。

大约30%服用他莫昔芬的女性会出现明显的外阴生殖道不适症状从轻微的阴道分泌物异常到严重的阴道干燥等。

一些证据表明，他莫昔芬在极少数情况下可能会增加血栓性静脉炎的风险，这是一种让腿部静脉发炎并形成血栓的疾病²²，虽然罕见，但非常危险，因为血栓可能脱离腿部静脉移动到肺部，导致肺栓塞，危及生命。在一项对他莫昔芬进行重新分析的研究中，NSABP发现这种情况的发生率比预期低很多每1000名患者中不到1人。²³尽管非常罕见，但如果出现腿部肿胀和疼痛，务必立即告诉医生。

在他莫昔芬的所有副作用中，另一个比较严重的是子宫癌风险升高。在NSABP的一项研究中，研究者发现服用他莫昔芬的女性患子宫内膜癌的风险比预期更高，5年内为0.3%，但这个风险在该研究设计中没有统计学意义。子宫内膜癌几乎都发生在50岁以上女性中。这一点能稍稍令人宽心，因为绝经后患者现在可以服用芳香化酶抑制剂，而绝经前患者患上子宫癌的风险本就很低。

绝经前患者服用他莫昔芬后，出现良性妇科问题的风险会有所增加，如子宫息肉、子宫肌瘤、子宫内膜异位症和卵巢囊肿。²⁴所以，这类女性需要注意新出现的妇科问题可能与此药有关。

和化疗一样，育龄期女性在服用此药期间应该采取有效的物理避孕措施。因为他莫昔芬可能会对胎儿造成损害，服药期间不宜怀孕。

有些服用他莫昔芬的患者会出现肝酶水平升高，这种情况在停药后会消失。还有一些人会出现视力问题，如视力模糊，罕见情况下会发生白内障。

尽管如此，他莫昔芬也有一些额外的好处。它可以升高高密度脂蛋白、降低低密度脂蛋白，这可能降低心血管疾病风险。²⁵此外，他莫昔芬通常可以改善或至少稳定绝经后女性的骨质流失，这一点与易维特（雷洛昔芬）类似。²⁶

关于他莫昔芬最重要的一点是，它既能治疗乳腺癌，又能将对侧乳腺癌风险降50%从15%～20%降低到7.5%～10%。综合考虑这些利弊，只要患者没有血栓病史，服用该药都是值得的。

我们已经在第十一章介绍过，目前的研究数据建议服用他莫昔芬至少5年。但令人惊讶的是，停药后它仍然有持续的减少乳腺癌复发和二次癌症发生的益处。由此推断，他莫昔芬可能会杀死癌细胞，或使癌细胞进入一种持久的休眠状态。一项名为ATLAS的大型临床试验发现，对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，可以考虑将他莫昔芬的服用时间延长至10年，大约可将诊断后10～20年内的乳腺癌死亡率减半。²⁷在漫长的服药期间，人们可能偶尔会忘记服药。如果发生这种情况，不要担心，第二天继续服用即可。因为他莫昔芬停药后6周才能完全被身体代谢清除。

托瑞米芬（toremifene，商品名：法乐通）已被FDA批准用于治疗转移性乳腺癌，有时可作为他莫昔芬的替代，特别是对于不能耐受他莫昔芬的患者。

还有一种药物易维特（雷洛昔芬），是选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator, SERM，见第六章），已被证明可降低绝经后低骨密度女性的乳腺癌风险；不过，在乳腺癌方面，它主要用于高患癌风险女性的化学预防。一项针对14例转移性乳腺癌患者的研究显示，易维特对转移性乳腺癌无效。²⁸另一项研究显示易维特在转移性乳腺癌中的有效率为18%。²⁹总之，根据目前研究来看，它绝不是可以代替他莫昔芬作为乳腺癌辅助治疗的药物。

芳香化酶抑制剂

对于绝经后乳腺癌患者，现在常用的并不是他莫昔芬，而是芳香化酶抑制剂。与他莫昔芬类似，芳香化酶抑制剂也以片剂的形式服用，常用的是瑞宁得（阿那曲唑）、弗隆（来曲唑）和阿诺新（依西美坦）。

绝经后的卵巢和肾上腺会分泌雌激素前体，这些前体在特定器官中经过芳香化酶的催化转变为雌激素。而芳香化酶抑制剂能阻断这一过程，减少大多数器官中雌激素的合成。它在阻止雌激素产生的同时，没有发挥类雌激素作用，因此部分副作用与他莫昔芬相似，部分完全不同。主要的副作用是关节疼痛，在一些患者中，这种疼痛可能严重到让人难以活动。此外，缺乏雌激素会加速骨质流失，增加骨折风险；还会升高胆固醇，增加心血管疾病风险。而他莫昔芬可以降低胆固醇，因此对有高血脂的人来说可能更适合。不过总体而言，与他莫昔芬相比，芳香化酶抑制剂引起卒中、血栓、潮热和阴道出血的概率更低。

我们大约在10年前开始使用芳香化酶抑制剂（英文缩写AI）。为了探讨最佳的治疗方案，有几项研究一直在进行。目前，AI有多种疗程：直接服用AI5年、服用他莫昔芬2～3年后换成AI、服用他莫昔芬5年后换成AI。疗程的选择取决于患者的年龄、绝经时间、复发风险、骨骼健康状态、血栓病史、更年期症状和性生活情况。如果我们不确定自己是否已经绝经、距离最后一次月经不到一年或因化疗诱导进入绝经状态，最好从服用他莫昔芬开始，监测血液激素水平。如果两年内没有月经且表现为绝经期激素水平，就可以换成AI。实际上，一项研究显示，服用他莫昔芬后进入绝经期的患者，即使在绝经6年后才开始服用AI，持续用药5年仍然可以获益。³⁰那为什么不从一开始就服用AI呢？因为AI对仍在分泌激素的绝经前患者无效，她们的卵巢可以直接产生雌激素，无须通过芳香化酶催化合成。

之前提到的SOFT和TEXT两项大型国际试验探索了同一种治疗方法，即将芳香化酶抑制剂与抑制卵巢功能的药物联合使用，从而阻断绝经前患者体内促进癌症生长的雌激素合成。结果发现，5年的卵巢抑制联合他莫昔芬或阿诺新（依西美坦，AI的一种）可以降低乳腺癌复发风险。卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂显著提高了8年无病生存率：服用阿诺新联合卵巢抑制剂的患者无病生存率为80.5%，服用他莫昔芬联合卵巢抑制剂的患者无病生存率为76%，而单独服用他莫昔芬的患者无病生存率为71%。³¹

研究者还观察了激素受体阳性的绝经后患者在接受5年AI治疗后再增加5年的治疗能否获益更多。结果发现，延长治疗的前2年有益，而后续3年不仅效果不明显，还会增加骨折风险。³²

其他进行中的试验也正在确定AI治疗的最佳持续时间，或从他莫昔芬换到AI后的治疗时间。

如果询问人们服用芳香化酶抑制剂后最大的不满是什么，我们一定会听到两个答案骨痛和肌肉骨骼僵硬。但这些症状不会一直持续。一项随访研究探索了瑞宁得（阿那曲唑，AI的一种）在早期激素敏感型乳腺癌患者中的安全性和疗效，发现大约1/3患者的骨关节症状会在持续AI治疗的6个月内得到改善。³³

虽然3种常用的AI都会引起不良反应，但研究表明，换用另一种AI有可能减轻症状。³⁴这些症状通常会在服药3个月后消失，但度过这段时间需要耐心和毅力。此外，研究显示，运动可以缓解关节僵硬，尽管听上去有些违反常识。非甾体抗炎药（NSAIDs）对某些关节僵硬的患者有帮助，温水浴、针灸和按摩也有效果。由于许多患者正在停止激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT），我们有时很难确定哪些副作用是HRT停药引起的，哪些是新药引起的。我的一位护士朋友说，生物类黄酮可以帮助一些患者缓解骨痛和潮热。使用AI还会出现缺乏雌激素的副作用，例如阴道干燥和性交疼痛，这些可以通过使用润滑剂和阴道保湿剂来缓解（见第十八章）。

GnRH激动剂：抑制卵巢合成雌激素

促性腺激素释放激素激动剂是卵巢抑制剂的一种，旨在通过抑制体内雌激素的合成，来减缓激素受体阳性乳腺癌的生长。目前有3种GnRH激动剂：诺雷得（戈舍瑞林）、亮丙瑞林（leuprolide，商品名：Lupron）和Trelstar（曲普瑞林）。这些药物能作用于大脑，抑制卵巢分泌激素，使患者处于暂时绝经的状态。这可以消除雌激素的天然来源，从而消除

雌激素受体阳性乳腺癌生长的燃料。这些药物通过每月腹部皮下注射的方式给药。当然，它也会引发许多与自然更年期相似的症状。首先，月经会停止。（但它并不是一种避孕方法，因此如果有性生活，仍然需要使用其他避孕手段。）其次是一些常见的症状，包括潮热、性欲下降、关节疼痛和体重增加。大多数情况下，治疗结束后月经会恢复，但一些接近绝经期的患者可能比较困难。一项随机对照试验显示，诺雷得与他莫昔芬或芳香化酶抑制剂联用时，疗效比单用诺雷得略有提高，尤其是在联合芳香化酶抑制剂的情况下。然而，尽管这种小幅度的改善听上去不错，但需要注意的是，它会伴随更多的副作用。在接受依西美坦联合诺雷得的患者中，88.7%的患者报告了肌肉骨骼症状，而接受他莫昔芬联合诺雷得的患者中这一比例为76%。35显然，我们需要严谨地判断哪些患者能从GnRH激动剂中真正受益。

其他激素治疗方法

目前有十几种新药正在研发和测试，其目标是改变或降解癌细胞上的雌激素受体。这些药物对于芳香化酶抑制剂或他莫昔芬耐药的患者特别有效。

氟维司群（fulvestrant，商品名：芙仕得）是一种类固醇抗雌激素药物。与他莫昔芬和易维特（雷洛昔芬）不同，它没有类雌激素作用，并且通过每月肌肉注射给药，而不是口服。在治疗转移性乳腺癌患者时，芙仕得的效果与瑞宁得（阿那曲唑）相当，并且引起的关节问题较少。芙仕得属于选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader, SERD），是SERD中第一种被FDA批准用于治疗激素敏感型乳腺癌的药物。它既可以作为初始治疗，又可以与其他疗法联用，或在其他疗法产生耐药性时作为二线选择。目前，还有许多口服SERD正在研发中。

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